? ? ? ?近日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院分子診斷與基因檢測(cè)中心柯尊富教授、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科唐可京教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊Clinical and Translational Medicine（IF = 10.6）上發(fā)表研究論文“Combining TIGIT blockade with IL-15 stimulation is a promising immunotherapy strategy for lung adenocarcinoma”,。該研究揭示TIGIT可作為CD8+?T細(xì)胞介導(dǎo)的肺腺癌免疫治療的靶點(diǎn),，并提出了聯(lián)合TIGIT阻斷和IL-15刺激治療肺腺癌的新策略。

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? ? ? ?免疫檢查點(diǎn)阻斷是一種新型的腫瘤免疫治療方法,，在臨床和臨床前的研究中展顯出了顯著的抗腫瘤效果,，以PD-1/L1和CTLA-4阻斷為代表的免疫治療從根本上改變了現(xiàn)有的腫瘤治療策略。然而，盡管許多患者從免疫檢查點(diǎn)藥物治療中獲益,，但肺腺癌患者的總體反應(yīng)率并不高,，且患者亦需要面對(duì)繼發(fā)耐藥和免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高的困境，所以亟需尋找其他潛在的免疫檢查點(diǎn)分子,，提出新的免疫治療策略,，以期進(jìn)一步提高肺腺癌免疫治療的效果。

? ? ? ?TIGIT是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種免疫檢查點(diǎn)分子,。TIGIT參與一個(gè)復(fù)雜的共信號(hào)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，包括多個(gè)受體及配體,，其中TIGIT和CD96是抑制性受體,，CD226是共刺激受體，它們競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相同的配體CD155,。TIGIT在多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào),，然而，TIGIT在肺腺癌免疫微環(huán)境中的表達(dá)和作用尚不清楚,，特別是TIGIT/CD96/CD226的分子和功能關(guān)系值得進(jìn)一步研究,。

? ? ? ?該研究通過(guò)臨床樣本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在肺腺癌免疫微環(huán)境中,，腫瘤浸潤(rùn)的CD8+?T細(xì)胞表面的TIGIT表達(dá)顯著上調(diào),，打破了TIGIT，CD96和CD226之間原本存在的免疫平衡,。TIGIT,，CD96和CD226免疫失衡的肺腺癌患者生存狀態(tài)更差、生存時(shí)間更短,。體外實(shí)驗(yàn)證明,，TIGIT表達(dá)上調(diào)的CD8+?T細(xì)胞增殖能力降低、凋亡率升高,，分泌IFN-γ和TNF-α的能力下降,，處于“功能耗竭”的狀態(tài)。在肺腺癌荷瘤小鼠中,，敲除TIGIT可以延緩腫瘤生長(zhǎng),，并且這種效應(yīng)功能依賴于CD8+?T細(xì)胞的存在，表明TIGIT抑制CD8+?T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng),。

? ? ? ?外源IL-15刺激可以適度的激活CD8+?T細(xì)胞,，但同時(shí)也會(huì)引起TIGIT的表達(dá)上調(diào)，TIGIT上調(diào)會(huì)反過(guò)來(lái)限制CD8+?T細(xì)胞的效應(yīng)功能,。因此,，IL-15刺激聯(lián)合TIGIT阻斷是一種合理且有生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的治療策略。在荷瘤小鼠和肺腺癌類(lèi)器官模型中，TIGIT阻斷聯(lián)合IL-15刺激可以重新激活CD8+?T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng),，從而增強(qiáng)對(duì)肺腺癌的免疫應(yīng)答,。

? ? ? ?該研究揭示了肺腺癌免疫微環(huán)境中CD8+?T細(xì)胞上TIGIT、CD96和CD226表達(dá)的動(dòng)態(tài)免疫失衡,，這種免疫失衡導(dǎo)致CD8+?T細(xì)胞功能障礙,，抑制抗腫瘤免疫。研究數(shù)據(jù)表明TIGIT是一個(gè)有潛力的治療靶點(diǎn),，為聯(lián)合使用IL-15與TIGIT抗體治療肺腺癌奠定了基礎(chǔ),。

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? ? ? ?中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院分子診斷與基因檢測(cè)中心柯尊富教授、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科/藥學(xué)部唐可京教授為文章的共同通訊作者,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院博士后羅保紅,、博士研究生孫鈺、詹欽茹為文章的共同第一作者,。

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? ? ? ?論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1553

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（來(lái)源：呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）